Urodzony w Nowym Jorku, służył w armii Stanów Zjednoczonych podczas II wojny światowej. Był żonaty z Billye Louise Files (23 listopada 1924 - 30 stycznia 1977) z Jack County w Teksasie.
W 1941 roku wstąpił do Amerykańskiego Stowarzyszenia Kompozytorów, Autorów i Wydawców (ASCAP), a następnie skomponował muzykę do wielu filmów. Był nominowany (wraz z Donem Raye) do Oscara za najlepszą muzykę oryginalną w 1942 roku za piosenkę "Pig Foot Pete" z filmu Hellzapoppin. W rzeczywistości piosenka ta nie znalazła się w tym filmie, ale w filmie fabularnym z 1941 roku, Keep 'Em Flying, a zatem nie kwalifikowała się do nominacji i nagrody. Nagroda została przyznana "White Christmas".
De Paul współpracował z Johnnym Mercerem, Donem Raye, Carolyn Leigh, Charlesem Rinkerem i innymi w Universal Studios, Walt Disney Studios i innych hollywoodzkich wytwórniach.
De Paul skomponował przebój "Teach Me Tonight" z 1953 roku.
De Paul był jednym z kompozytorów piosenek i tańców, wraz z tekściarzem Johnnym Mercerem, do filmu muzycznego "Siedem narzeczonych dla siedmiu braci" z 1954 roku.
Został wprowadzony do Songwriters Hall of Fame w 1985 roku.
Gene de Paul zmarł w lutym 1988 roku, w wieku 68 lat i został pochowany na cmentarzu Forest Lawn Memorial Park w Hollywood Hills.
