Był płodnym wczesnym amerykańskim aktorem filmowym, który wystąpił w wielu komediach Macka Sennetta w Keystone Studios, w tym w serii Keystone Cops. Wystąpił także w głównych filmach Charliego Chaplina i zagrał zarówno w pierwszej na świecie pełnometrażowej komedii, jak i pierwszym filmie z założeniem "film w filmie"
Na początku XX wieku Swain miał własny zespół teatralny, Mack Swain Co, który występował w zachodnich i środkowo-zachodnich Stanach Zjednoczonych. Jego najbardziej znana rezydencja znajdowała się w Santa Cruz w Kalifornii, gdzie w pewnym momencie na jego występy przychodziło 6000 widzów tygodniowo, czyli ponad dwie trzecie ówczesnej populacji miasta. 24 czerwca 1907 roku Mack Swain Co. wystawił swój 61. spektakl w ciągu 50 dni, bijąc tym samym rekord jakiegokolwiek teatru występującego w Santa Cruz. W tym samym roku Swain kupił Alisky Theatre i zmienił jego nazwę na Swain's Theatre. W 1913 roku frekwencja zaczęła spadać, a wraz z nią kariera teatralna Swaina. Mack początkowo wahał się, czy pracować w przemyśle filmowym, postrzegając go jako "gorszą formę sztuki niż teatr", ale ostatecznie poddał się po tym, jak wielu jego kolegów aktorów i rówieśników zrobiło to samo.
Jego pierwszy wypad do kina niemego rozpoczął się w Keystone Studios pod kierownictwem Macka Sennetta. Jego pierwsza garderoba była dzielona z Roscoe "Fatty" Arbuckle. Wkrótce po przybyciu do Keystone, Charlie Chaplin również dołączył do studia i obaj szybko połączyli siły. Swain wspominał później, że Sennett początkowo postrzegał go i Chaplina jako ciężar i zachęcał ich do wspólnej pracy. Te wczesne filmy, takie jak: Laughing Gas (1914) i Mabel's Married Life (1914) stworzyły przyjaźń między nimi, która przetrwała aż do śmierci Swaina. Chaplin stwierdził później, że pomysł na jego niesławną postać, Włóczęgę, zrodził się z grzebania w garderobie Swaina i Arbuckle'a; workowate ubrania od Arbuckle'a i kultowe wąsy z jednego z własnych sztucznych wąsów Swaina. Swain i Chaplin ostatecznie wystąpili w pierwszej na świecie pełnometrażowej komedii Tillie's Punctured Romance (1914). Chaplin wkrótce opuścił Keystone, a Swain połączył siły z Chesterem Conklinem, by nakręcić serię filmów komediowych. Swain jako "Ambrose", a Conklin jako wielki wąsaty "Walrus", zagrali te role w kilku filmach, w tym w The Battle of Ambrose and Walrus oraz Love, Speed and Thrills, oba nakręcone w 1915 roku. Inna z wczesnych komedii Swaina była kinowym debiutem; jego A Movie Star (1916) był pierwszym filmem, który zawierał film w filmie.
Poza tymi komediami, obaj pojawili się razem w wielu innych filmach, w sumie 26, a także wystąpili osobno i/lub razem w filmach z udziałem Mabel Normand, Charlesa Chaplina, Roscoe Arbuckle'a i większości pozostałych graczy Keystone.
Swain później zabrał ze sobą swoją postać Ambrose'a do L-KO Kompany. Pracując już z Charlesem Chaplinem w Keystone, Swain ponownie zaczął pracować z Chaplinem w First National w 1921 roku, pojawiając się w The Idle Class, Pay Day i The Pilgrim. Jest również pamiętany z dużej roli drugoplanowej jako Big Jim McKay w filmie Gorączka złota z 1925 roku dla United Artists, napisanym przez Chaplina i z jego udziałem.
