Jest francuskim aktorem i scenarzystą greckiego pochodzenia. Od 1989 roku wystąpił w ponad 140 filmach i programach telewizyjnych. Zagrał główną rolę w filmie "The Officers' Ward", który brał udział w Festiwalu Filmowym w Cannes w 2001 r.
Jest byłym studentem paryskiego Conservatoire national supérieur d'art dramatique i został emerytem Comédie-Française w 1997 r., a następnie sociétaire w 2000 r., obecnie uważany za jednego z głównych aktorów. 1 stycznia 2000 roku został 505. sociétaire. Przed dołączeniem do tego zespołu wystąpił w Sofonisbe Corneille'a (1988), L'Épreuve i Les Sincères Marivaux (1989), La Double Inconstance Marivaux i Ruy Blas Victora Hugo (1990), Le Misanthrope Moliera i Bérénice Racine'a (1992), Les Fausses Confidences Marivaux (1992) i Anatol Arthura Schnitzlera w 1995 roku.
Od 2006 roku zaczął reżyserować dla sceny, z kilkoma klasykami: Cyrano de Bergerac Edmonda Rostanda, następnie w 2008 Fantasio Alfreda de Musseta. W 2011 roku, wraz z Emmanuelem Bourdieu i Ériciem Rufem, wystawił Le Cas Jekyll Christine Montalbetti. W 2012 roku wyreżyserował operę Don Pasquale Gaetano Donizettiego w Théâtre des Champs-Élysées.
W świecie opery Podalydès wyreżyserował w 2017 r. produkcję Le Comte Ory Rossiniego w Opéra Comique w Paryżu oraz Falstaffa w Opéra de Lille pod dyrekcją Antonella Allemandiego w maju 2023 r.
