Jest amerykańskim aktorem. Na swoim koncie ma m.in. nagrodę Primetime Emmy i trzy Złote Globy, a także nominacje do dwóch Oscarów i British Academy Film Award.
Po studiach aktorskich w Yale School of Drama występował w wielu produkcjach teatralnych. Giamatti zadebiutował na Broadwayu rolą Ezry Chatera w sztuce Toma Stopparda Arcadia (1995). Później w tym samym roku zagrał księdza Donalda "Streaky" Bacona w sztuce Davida Hare'a Racing Demon (1995). Powrócił do teatru we wznowieniach Trzech sióstr Antoniego Czechowa (1997) i The Iceman Cometh Eugene'a O'Neilla (1999).
Przełomową rolą Giamattiego w filmie była rola w Private Parts (1997), która doprowadziła do ról drugoplanowych w My Best Friend's Wedding (1997), Saving Private Ryan (1998) i Man on the Moon (1999). Zdobył uznanie za główne role w filmach American Splendor (2003), Sideways (2004), Win Win (2011) i Private Life (2018). Wystąpił także w filmach Iluzjonista (2006), Fred Claus (2007), Idy marcowe (2011), 12 Years a Slave (2013) i Ratując pana Banksa (2013). Wcielił się także w postać Limbo w filmie Planeta małp (2001), Eugene'a Landy'ego w Love & Mercy (2014) i Jerry'ego Hellera w Straight Outta Compton (2015). Zdobył nominację do Oscara dla najlepszego aktora drugoplanowego za rolę Joe Goulda w Cinderella Man (2005) oraz nominację do Oscara dla najlepszego aktora za rolę niezadowolonego nauczyciela Paula Hunhama w The Holdovers (2023).
W telewizji Giamatti zagrał tytułową rolę w miniserialu HBO John Adams (2008), który przyniósł mu uznanie i kilka nagród, w tym Primetime Emmy i Złoty Glob. Wystąpił jako prokurator Chuck Rhoades Jr w serialu telewizyjnym Showtime Billions (2016-2023), a także zdobył nominacje do nagrody Emmy za role Bena Bernanke w filmie HBO Zbyt wielcy, by upaść (2011) i Harolda Levinsona w serialu ITV Downton Abbey (2013).
