jest francuską aktorką najbardziej znaną z roli Lilie w Regular Lovers Philippe'a Garrela i Alice w Love Songs Christophe'a Honoré. Znana jest również z roli Adèle z serialu telewizyjnego Les Revenants.
Clotilde Hesme urodziła się w Troyes, Aube, mieście w głębi Francji. Jej rodzice byli urzędnikami państwowymi, a jej siostry Annelise Hesme i Élodie Hesme są również aktorkami.
Studiowała w Conservatoire National Supérieur d'Art Dramatique (CNSAD) w Paryżu, w tym czasie stworzyła kilka sztuk. Jej pierwszą pracą poza teatrem był film krótkometrażowy Dieu, que la nature est bien faite z 1999 roku! Kiedy grała w sztuce w Paryżu, została zauważona przez Jérôme'a Bonnela, który obsadził ją w swoim filmie Le Chignon d'Olga w 2002 roku. Clotilde mierzy 1,78 m (5 stóp 10 cali) wzrostu.
Na początku swojej kariery była obsadzana w rolach drugoplanowych, takich jak Le Chignon d'Olga, Focus i À ce soir , i nadal grała we francuskich sztukach teatralnych.
W 2005 roku zagrała u boku Louisa Garrela w Regular Lovers Philippe'a Garrela, była to jej pierwsza główna rola w kinie. Po tym filmie zagrała w filmie krótkometrażowym Comment on freine dans une descente? w 2006 roku.
W 2007 roku po raz drugi zagrała w filmie z Louisem Garrelem, tym razem w Love Songs Christophe'a Honoré, rola ta przyniosła jej nagrodę SACD Awards 2008 dla kobiecego objawienia i nominację do nagrody César Awards dla najbardziej obiecującej aktorki. Również w 2008 roku została nominowana do nagrody Moliera za występ w La Seconde Surprise de l'amour Marivaux.
W 2009 roku wystąpiła w The Beautiful Person Christophe'a Honoré. W 2010 roku wystąpiła w jednej z głównych ról portugalskiego filmu, wyreżyserowanego przez Chilijczyka Raúla Ruiza w jego ostatnim dziele, Mysteries of Lisbon wraz z międzynarodową obsadą.
W 2011 roku zagrała we francuskim filmie Angèle et Tony i zdobyła za rolę Angèle nagrodę César dla najbardziej obiecującej aktorki. W 2012 roku zagrała w Trzech światach w reżyserii Catherine Corsini, film brał udział w sekcji Un Certain Regard na Festiwalu Filmowym w Cannes w 2012 roku.
W 2012 roku zagrała także w Les Revenants, serialu telewizyjnym, który został uznany za międzynarodowy sukces przez krytyków i publiczność.