Ukończył szkołę podstawową w Taujėnai, studiował prywatnie w Ukmergė i Liepaja (Łotwa), ukończył gimnazjum w Połądze w 1893 r., zdał egzaminy do Żmudzkiego Seminarium Duchownego w Kownie, ale zmienił zdanie i wstąpił do gimnazjum w Mendogawie. W gimnazjum w Mendogawie wraz z Jonasem Jablonskisem i Vincem Kudirką należał do tajnej organizacji litewskiej. Został wydalony z gimnazjum za swoje żądania narodowe i odmowę modlitwy w języku rosyjskim.
W 1897 r. ukończył gimnazjum w Petersburgu. Wstąpił na Wydział Prawa Uniwersytetu Petersburskiego, był dwukrotnie relegowany, aresztowany i krótko więziony. Studia ukończył w 1902 r. Pracował w Wileńskim Banku Ziemskim. Członek Litewskiej Partii Demokratycznej. W dniach 4-5 grudnia 1905 r. brał udział w pracach Sejmu Wielkiego Wileńskiego. W czasie I wojny światowej był pierwszym wiceprzewodniczącym Komitetu Centralnego Litewskiego Towarzystwa Pomocy Ofiarom Wojny i przewodniczącym Komitetu Centralnego.
W dniach 18-22 września 1917 r. uczestniczył w Konferencji Litewskiej w Wilnie, gdzie został wybrany przewodniczącym Rady Litewskiej, później przewodniczącym Rady Państwa (1917-1919).
16 lutego 1918 r. podpisał Akt Niepodległości Litwy. 4 kwietnia 1919 - 19 kwietnia 1920 pierwszy prezydent państwa litewskiego. 1920-1924 - przewodniczący Partii Postępu Narodu Litewskiego. W listopadzie 1923 r. został na kilka dni uwięziony przez władze za opublikowanie artykułu Augustinasa Voldemarasa w redagowanej przez siebie gazecie Vaire. Do 1924 r. był zaangażowany w działalność Związku Strzelców Litewskich. W 1924 r. był jednym z organizatorów Litewskiego Związku Nacjonalistycznego i jego przewodniczącym (1925-1926). 17 grudnia 1926 r. został ogłoszony głową państwa Republiki Litewskiej, 19 grudnia został wybrany przez Sejm na prezydenta i dwukrotnie - w 1931 i 1938 r. - ponownie wybrany na to stanowisko. Prezydentem pozostał do 15 czerwca 1940 r. Prześladował przeciwników politycznych. Podczas swoich rządów, 6 maja 1929 r., został wybrany na prezydenta Republiki Litewskiej. W dniu 6 stycznia 1929 r., przy okazji zabójstwa A. Voldemara, ówczesnego premiera, w Kownie. Pranas Gudynas, adiutant, który osłaniał premiera, został zastrzelony podczas zamachu. Później Voldemar został odwołany ze stanowiska premiera i ministra spraw zagranicznych i internowany w Plateli na Żmudzi. W tym samym czasie były premier Pranas Dovydaitis, profesor uniwersytecki Juozas Eretas, Adolfas Damušis i wielu innych zostało uwięzionych w obozie koncentracyjnym w Warniach.
Po ultimatum z Moskwy, na posiedzeniu Rady Ministrów zwołanym wczesnym rankiem 15 czerwca 1940 r., Smetona wezwał do przynajmniej symbolicznego sprzeciwu wobec żądań ZSRR i ekspansji Armii Czerwonej na Litwę, ale jego propozycje nie zostały przyjęte. Podczas tego posiedzenia gabinetu Smetona stwierdził, że jest to okupacja Litwy. W czerwcu 1940 r. uciekł do Niemiec, następnie do Szwajcarii, a w końcu do USA. W swoich wspomnieniach tłumaczył swoje działanie osobistymi kalkulacjami: "Gdybym został we własnym kraju, mówię, bolszewicy zabraliby mi moją własność, tak jak zabierają własność innych, i deportowaliby mnie i moją rodzinę w głąb Rosji, gdzie zagłodziliby nas na śmierć lub torturowali na śmierć. Człowiek, póki żyje, szuka swojego miejsca na niebie. Mnie, podobnie jak wielu innym, trudno je znaleźć". W Niemczech Smetona był osobą niepożądaną dla nazistów, a gestapo śledziło jego działalność, więc trzy miesiące później, jesienią, przeniósł się do Szwajcarii. Zarówno sam Smetona, jak i litewscy wysłannicy za granicą chcieli, aby pozostał w Europie, aby mógł uczestniczyć w przywróceniu niepodległości Litwy, gdyby sytuacja w kraju zmieniła się z powodu stosunków między ZSRR a Niemcami. Jesienią 1940 r. Smetona podpisał ustawy Kybartai, retrospektywnie (15 czerwca) mianując Stasysa Lozoraitisa premierem Litwy i upoważniając go do pełnienia funkcji tymczasowego prezydenta w celu stworzenia podstaw dla rządu emigracyjnego. W połowie lutego 1941 r. Smetona popłynął do Nowego Jorku. Stany Zjednoczone udzieliły mu bezterminowego azylu pod warunkiem, że Smetona nie będzie uważał się za głowę państwa ani członka rządu. 1 kwietnia. Smetona został przyjęty przez sekretarza stanu USA Sumnera Wellesa 1 stycznia i przez prezydenta Franklina Roosevelta 18 kwietnia, ale spotkania te nie przyniosły Litwie żadnych znaczących korzyści.
W latach 1921-1924 Smetona redagował różne publikacje. W latach 1923-1927 wykładał etykę, filozofię starożytną i stylistykę języka litewskiego na Uniwersytecie Litewskim. W 1932 r. otrzymał tytuł doktora honoris causa filozofii na Uniwersytecie Witolda Wielkiego.
1924-1940 Wiceprezes Zarządu Banku Międzynarodowego. Był założycielem i jednym z liderów różnych stowarzyszeń i firm.
Przetłumaczył kilka klasycznych dzieł z języka greckiego i był uważany za jednego z najlepszych stylistów języka litewskiego.
Był współpracownikiem "Vilniaus žinios". Redagował "Lietuvos ūkininkas" (Litewski Rolnik), wydawał "Viltis" (Viltis), wydawał i redagował "Vairas" (Vairas), był wydawcą i redaktorem naczelnym "Lietuvos echo" (Litewskie Echo). Publikował oryginalne i tłumaczone prace z zakresu filozofii i innych nauk.
Zmarł 9 stycznia 1944 r. o godz. 10 rano. Udusił się z powodu zatrucia tlenkiem węgla w pożarze swojego domu o 10:20 10 września 1944 roku.