Brightman rozpoczęła karierę jako członkini zespołu tanecznego Hot Gossip i wydała kilka singli disco jako solistka. W 1981 roku zadebiutowała na West Endzie w musicalu Cats i poznała kompozytora Andrew Lloyda Webbera, którego później poślubiła. Następnie zagrała w kilku musicalach na West Endzie i Broadwayu, w tym w Upiorze w operze, gdzie wcieliła się w rolę Christine Daaé. Jej oryginalny londyński album z obsadą Upiora został wydany w formacie CD w 1987 roku i sprzedał się w 40 milionach egzemplarzy na całym świecie, co czyni go najlepiej sprzedającym się albumem z obsadą w historii.
Po przejściu na emeryturę i rozwodzie z Lloydem Webberem, Brightman wznowiła karierę muzyczną z byłym producentem Enigmy, Frankiem Petersonem, tym razem jako artystka klasyczna. Została uznana za twórcę i pozostaje jednym z najwybitniejszych wykonawców tego gatunku, ze sprzedażą ponad 25 milionów albumów i dwóch milionów płyt DVD na całym świecie, ustanawiając siebie najlepiej sprzedającym się sopranem na świecie.
Duet Brightman z 1996 roku z włoskim tenorem Andreą Bocellim, "Time to Say Goodbye", znalazł się na szczycie list przebojów w całej Europie i stał się najlepiej i najszybciej sprzedającym się singlem wszechczasów w Niemczech, gdzie utrzymywał się na szczycie list przebojów przez 14 kolejnych tygodni i sprzedał się w ponad trzech milionach egzemplarzy. Następnie stał się międzynarodowym sukcesem, sprzedając się w 12 milionach egzemplarzy na całym świecie, co czyni go jednym z najlepiej sprzedających się singli wszechczasów. Zebrała ponad 200 złotych i platynowych nagród w 38 krajach. W 2010 roku została uznana przez Billboard za piątą najbardziej wpływową i najlepiej sprzedającą się artystkę klasyczną dekady 2000 w USA, a według Nielsen SoundScan sprzedała 6,5 miliona albumów w tym kraju.
Brightman jest pierwszą artystką, która została dwukrotnie zaproszona do wykonania piosenki przewodniej na Igrzyskach Olimpijskich, po raz pierwszy na Igrzyskach Olimpijskich w Barcelonie w 1992 roku, gdzie zaśpiewała "Amigos Para Siempre" z hiszpańskim tenorem José Carrerasem dla szacowanej globalnej publiczności liczącej miliard ludzi, a 16 lat później w 2008 roku w Pekinie, tym razem z chińską piosenkarką Liu Huan, wykonując piosenkę "You and Me" dla szacowanych czterech miliardów ludzi na całym świecie.
W 2012 roku Brightman została mianowana Artystką UNESCO na rzecz Pokoju na lata 2012-2014, za jej "zaangażowanie w sprawy humanitarne i charytatywne, jej wkład, w całej jej karierze artystycznej, w promowanie dialogu kulturowego i wymiany między kulturami oraz jej oddanie ideałom i celom Organizacji". Od 2010 roku Brightman jest globalną ambasadorką marki Panasonic
