Jest amerykańskim aktorem najbardziej znanym z nominowanej do nagrody Emmy i nagrodzonej Złotym Globem roli Dale'a Coopera w Twin Peaks (1990-1991; 2017) i jego filmowym prequelu Twin Peaks: Ogniu krocz ze mną (1992). Znany jest również z ról w kolejnych dwóch filmach współtwórcy Twin Peaks, Davida Lyncha: Paula Atrydy w Diunie (1984) i Jeffreya Beaumonta w Blue Velvet (1986). Inne role filmowe MacLachlana to Lloyd Gallagher w The Hidden (1987), Ray Manzarek w The Doors (1991), Cliff Vandercave w The Flintstones (1994), Zack Carey w Showgirls (1995) i ojciec Riley w serii filmów Inside Out (2015, 2024).MacLachlan miał znaczące role w telewizji, takie jak Trey MacDougal w Sex and the City (2000-2002), Orson Hodge w Desperate Housewives (2006-2012), Kapitan w Jak poznałem waszą matkę (2010-2014) i Jak poznałem waszego ojca (2022), burmistrz Portland w Portlandia (2011-2018), Calvin Johnson w Agents of S.H.I.E.L.D. (2014-2015) i Hank MacLean w serialu Fallout (2024-obecnie).
