Była włoską aktorką filmową, najbardziej znaną z roli Gelsominy w filmie La Strada (1954) i Cabirii w filmie Noce Cabirii (1957), za którą otrzymała nagrodę dla najlepszej aktorki na Festiwalu Filmowym w Cannes w 1957 roku.
Historyk kina Peter Bondanella opisał pracę Masiny jako "mistrzowską" i "niezapomnianą", a Charlie Chaplin, z którego twórczością Masina jest często porównywana, nazwał ją "aktorką, która najbardziej go poruszyła".
Pracując razem z mężem, Masina przeszła do aktorstwa ekranowego.[8] Połowa jej włoskich filmów, bardziej udanych projektów, została napisana lub wyreżyserowana przez jej męża. Masina zadebiutowała w filmie w nieakredytowanej roli w Paisà (1946) Roberto Rosselliniego, którego współscenarzystą był Fellini. Swoją pierwszą rolę filmową otrzymała w Bez litości (Senza pietà, 1948) Alberto Lattuady, który był adaptacją współtworzoną przez Felliniego, i zagrała u boku Johna Kitzmillera.
Zagrała u boku Anthony'ego Quinna w La Strada (1954) Felliniego, grając wykorzystywaną marionetkę Quinna, wędrownego siłacza cyrkowego. Zdobyła nagrodę dla najlepszej aktorki na festiwalu filmowym w Cannes za rolę tytułową w filmie Felliniego Noce Cabirii (1957). Zagrała prostytutkę, która znosi życiowe tragedie i rozczarowania zarówno z niewinnością, jak i odpornością o biblijnych proporcjach. Oba filmy otrzymały Oscara dla najlepszego filmu nieanglojęzycznego. W recenzji dla New York Timesa z 1998 roku Janet Maslin napisała, że w występie Masiny jest więcej "wdzięku i odwagi" niż we "wszystkich ziejących ogniem hitach, jakie Hollywood ma do zaoferowania."
Karierze Masiny zaszkodziła krytyczna i kasowa porażka filmu The High Life (1960) w reżyserii Juliena Duviviera. Następnie poświęciła się niemal całkowicie życiu osobistemu i małżeństwu. Niemniej jednak ponownie pracowała z Fellinim w Juliet of the Spirits (1965), który zdobył zarówno nagrodę New York Film Critics (1965), jak i Złoty Glob (1966)[złamana kotwica] dla najlepszego filmu nieanglojęzycznego. Roger Ebert stwierdził, że "legenda Felliniego głosi, że mistrz nakręcił 'Juliet Of The Spirits' jako prezent dla swojej żony".
Masina wystąpiła w The Madwoman of Chaillot (1969), jej pierwszym filmie w języku angielskim, w którym zagrała także Katharine Hepburn. Po prawie dwóch dekadach, podczas których sporadycznie pracowała tylko w telewizji, Masina pojawiła się w filmie Felliniego Ginger i Fred (1986) z Marcello Mastroiannim, w którym główni bohaterowie grają włoskich wcielających się w Freda Astaire'a i Ginger Rogers, którzy ponownie spotykają się w specjalnym programie telewizyjnym. Następnie odrzuciła oferty z zewnątrz, aby zająć się niepewnym stanem zdrowia męża. Jej ostatnim filmem był A Day to Remember (1991) Jean-Louisa Bertuccellego. Pod koniec lat 60. Masina prowadziła popularny program radiowy Lettere aperte, w którym odpowiadała na korespondencję od swoich słuchaczy. Listy te zostały ostatecznie opublikowane w książce. Od lat 70. występowała w telewizji. Dwa występy, odpowiednio w Eleonorze (1973) i Camilli (1976), zostały szczególnie docenione.