Grace został obsadzony w roli Erica Formana w serialu Fox's That '70s Show, który zadebiutował w 1998 roku. Grał tę rolę regularnie aż do siódmego sezonu serialu, kiedy to jego postać została usunięta i zastąpiona nową postacią o imieniu Randy Pearson (Josh Meyers). Grace wystąpił gościnnie w ostatnim odcinku.
Grace zagrał studenta szkoły przygotowawczej, który wprowadza swoją dziewczynę w freebasing w filmie reżysera Stevena Soderbergha Traffic z 2000 roku, a także miał nieakredytowane epizody jako on sam w Ocean's Eleven Soderbergha i jego sequelu z 2004 roku, Ocean's Twelve. "Żart polega na tym, że powinieneś grać najgorszą wersję siebie i nie sądzę, aby zbyt wielu ludzi czuło się z tym komfortowo. Nawet przez sekundę nie pomyślałem, że ludzie naprawdę pomyślą, że taki właśnie jestem. Myślę, że ludzie będą wiedzieć, że udawałem w tych filmach", powiedział magazynowi Flaunt w 2007 roku.
Planował pojawić się w filmie Ocean's Thirteen. Jednak ze względu na rolę w Spider-Manie 3 musiał porzucić te plany. Jak powiedział Grace: "Robiłem zdjęcia do Spider-Mana 3. Byłem załamany. Właściwie rozmawiałem o tym ze Stevenem Soderberghiem i mieliśmy sprawę, a potem nie mogłem tego zrobić". W 2003 roku wystąpił w filmie reżysera Mike'a Newella Mona Lisa Smile.
W 2004 roku Grace zagrał główne role w Win a Date with Tad Hamilton! i In Good Company. W tym samym roku zagrał w filmie P.S., który doczekał się jedynie limitowanej wersji kinowej. Grace zdobył nagrodę National Board of Review w 2004 roku dla przełomowego aktora za swoją pracę w In Good Company i P.S.
15 stycznia 2005 roku Grace był gospodarzem Saturday Night Live.
W 2007 roku Grace wcielił się w postać Eddiego Brocka/Venoma w filmie Spider-Man 3 w reżyserii Sama Raimiego. Sam Grace był fanem komiksów i czytał historie o Venomie jako dziecko. W 2009 roku Grace stał się tematem cyklicznej kolumny na rozrywkowo-popkulturowej stronie Videogum, zatytułowanej "What's Up With Topher Grace?"
W 2010 roku Grace pojawił się w komedii zespołowej Valentine's Day i zagrał postać Edwina w Predators.
W 2011 roku Grace pojawił się w komedii retro z lat 80-tych Take Me Home Tonight. Był współautorem scenariusza i współproducentem filmu. Grace zagrała także u boku Richarda Gere'a w thrillerze szpiegowskim The Double.
W 2012 roku Grace zagrała u boku Mary Elizabeth Winstead i Matthew Graya Gublera w filmie społecznym The Beauty Inside, który w 2013 roku zdobył nagrodę Daytime Emmy Award w kategorii Outstanding New Approach to an Original Daytime Program or Series. Film został wyreżyserowany przez Drake'a Doremusa i napisany przez Richarda Greenberga.
W 2014 roku Grace zagrała w niezależnym thrillerze The Calling u boku Susan Saran i pojawiła się w przygodowym filmie science fiction Christophera Nolana Interstellar w roli drugoplanowej.
W październiku 2013 roku Grace dołączył do pilota komedii HBO People in New Jersey z Sarah Silverman, ale w styczniu 2014 roku pilot został odrzucony.
Grace zagrał w filmie komediowym American Ultra (2015) u boku Jesse Eisenberga i Kristen Stewart, grając agenta CIA. W tym samym roku zagrał w filmie Truth, z Robertem Redfordem i Cate Blanchett, opartym na historii raportu CBS 60 Minutes, że George W. Bush otrzymał preferencyjne traktowanie, aby utrzymać go z dala od wojny w Wietnamie. Grace zagrała Mike'a Smitha, badacza tej historii.
W styczniu 2018 roku Grace dołączyła do nadprzyrodzonego thrillera Delirium, który koncentruje się na mężczyźnie niedawno zwolnionym z instytutu psychiatrycznego, który dziedziczy posiadłość po śmierci rodziców. Po serii niepokojących wydarzeń zaczyna wierzyć, że jest ona nawiedzona. W sierpniu 2018 roku Grace zagrał Davida Duke'a w biograficznym filmie kryminalnym BlacKkKlansman w reżyserii Spike'a Lee, u boku Johna Davida Washingtona i Adama Drivera. W 2019 roku zagrał Billy'ego Bauera w 2. odcinku 5. sezonu Black Mirror, zatytułowanym "Smithereens". W 2020 roku Grace został obsadzony w pilocie ABC Home Economics. 30 kwietnia 2022 roku ogłoszono, że Grace pojawi się gościnnie w kolejnym sitcomie That '90s Show.
