Jest amerykańskim aktorem i komikiem, znanym ze swojego martwego sposobu mówienia w rolach od komedii studyjnych po niezależne dramaty.
Współpracował z reżyserami Ivanem Reitmanem, Haroldem Ramisem, Wesem Andersonem, Sofią Coppolą, Jimem Jarmuschem i braćmi Farrelly. Zdobył liczne wyróżnienia, w tym nagrodę BAFTA, dwie nagrody Emmy, Złoty Glob i dwie nagrody Independent Spirit, a także nominację do Oscara. W 2016 roku Murray otrzymał nagrodę Mark Twain Prize for American Humor.
Murray zyskał sławę w The National Lampoon Radio Hour (1973-1974), zanim stał się narodową obecnością w Saturday Night Live w latach 1977-1980, gdzie otrzymał nagrodę Primetime Emmy za wybitny scenariusz do serialu Variety. Następnie zagrał w szeregu udanych filmów komediowych, takich jak Klopsiki (1979), Caddyshack (1980), Paski (1981), Pogromcy duchów (1984), Pogromcy duchów II (1989), Co z Bobem? (1991) i Dzień Świstaka (1993). Zagrał także role drugoplanowe w Tootsie (1982), Little Shop of Horrors (1986), Ed Wood (1994), Kingpin (1996) i Osmosis Jones (2001). Jego jedynym reżyserskim osiągnięciem jest Szybka zmiana (1990), którą współreżyserował z Howardem Franklinem.
Rozpoczął swoją długoterminową współpracę z reżyserem Wesem Andersonem w 1998 roku od filmu Rushmore, który zdobył nagrodę Independent Spirit Award. Wystąpił w wielu jego filmach, w tym w The Royal Tenenbaums (2001), The Life Aquatic with Steve Zissou (2004), Fantastic Mr. Fox (2009), Moonrise Kingdom (2012), The Grand Budapest Hotel (2014), Isle of Dogs (2018) i The French Dispatch (2021). Zagrał także w Zagubionym w tłumaczeniu (2003) Sofii Coppoli, za co otrzymał Złoty Glob i nagrodę BAFTA, a także nominację do Oscara dla najlepszego aktora. Inne znaczące role to Broken Flowers (2005), Get Low (2009), Hyde Park on Hudson (2012), St. Vincent (2014) i On the Rocks (2020).
Za rolę telewizyjną w miniserialu HBO Olive Kitteridge (2014) zdobył swoją drugą nagrodę Primetime Emmy. Znany jest również z roli Garfielda w komedii familijnej Garfield: The Movie (2004) i jego sequelu Garfield: A Tail of Two Kitties (2006) oraz Baloo w adaptacji Księgi dżungli Disneya (2016). Murray powtórzył swoją rolę Petera Venkmana w Pogromcach duchów: Afterlife (2021) i pojawił się jako Lord Krylar w filmie superbohaterskim Marvel Cinematic Universe Ant-Man i Osa: Quantumania (2023).
Murray został wprowadzony do Irish-American Hall of Fame, wraz z innym aktorem, Martinem Sheenem, w 2017 roku. W 2015 roku został również wprowadzony do Caddie Hall of Fame.
