Jest amerykańskim aktorem, dramaturgiem i reżyserem. Wybitny zarówno na ekranie, jak i na scenie, otrzymał wiele wyróżnień, w tym nagrodę Primetime Emmy oraz nominacje do Oscara i dwóch nagród Tony. Magazyn Time uznał go za jednego ze 100 najbardziej wpływowych ludzi na świecie w 2024 roku.
Wczesne role Domingo na Broadwayu obejmują sztukę Well z 2005 roku i musical Passing Strange z 2008 roku. Uznanie przyniosła mu rola Mr. Bonesa w broadwayowskim musicalu The Scottsboro Boys (2011), za którą otrzymał nominację do nagrody Tony dla najlepszego aktora pierwszoplanowego w musicalu. Powtórzył tę rolę w produkcji West End z 2014 roku, otrzymując nominację do nagrody Laurence'a Oliviera za najlepszą rolę drugoplanową w musicalu. W 2018 roku napisał książkę do broadwayowskiego musicalu Summer: The Donna Summer Musical.
Po wczesnych rolach w różnych wcieleniach serialu Law & Order i jako część głównej obsady The Big Gay Sketch Show, miał swój przełom grając Victora Stranda w serialu AMC Fear the Walking Dead (2015-2023).[Zdobył nagrodę Primetime Emmy dla najlepszego aktora gościnnego w serialu dramatycznym za rolę odzyskującego narkotyki Ali w serialu HBO Euphoria (2019-obecnie).
Występy filmowe Domingo obejmują role drugoplanowe w Lincoln (2012), Selma (2014), If Beale Street Could Talk (2018), Ma Rainey's Black Bottom (2020) i The Color Purple (2023). Za rolę bezwzględnego alfonsa w filmie Janicza Bravo Zola (2021) był nominowany do nagrody Independent Spirit Award dla najlepszego drugoplanowego mężczyzny. Jego rola działacza na rzecz praw obywatelskich Bayarda Rustina w filmie Netflix Rustin (2023) przyniosła mu nominację do Oscara dla najlepszego aktora.