Jest amerykańskim aktorem i filmowcem. Zyskał rozgłos dzięki roli dyspozytora taksówek Louie De Palmy w serialu telewizyjnym Taxi (1978-1983), za którą otrzymał nagrodę Złotego Globu i nagrodę Emmy. Gra Franka Reynoldsa w serialu FXX Zawsze słonecznie w Filadelfii (2005-obecnie).
Znany jest z ról filmowych w Lot nad kukułczym gniazdem (1975), Warunki wytrzymałości (1983), Centrala (1985), Bezlitośni ludzie (1986), Wyrzuć mamę z pociągu (1987), Bliźniacy (1988), Wojna państwa Rose (1989), Batman powraca (1992), Jack the Bear (1993), Junior (1994), Matylda (1996), L.A. Confidential (1997), The Big Kahuna (1999), Big Fish (2003), Deck the Halls (2006), When in Rome (2010), Wiener-Dog (2016) i Jumanji: The Next Level (2019). Udźwiękowił role w takich filmach jak Herkules (1997), Lorax (2012) i Mała Stopa (2018).
DeVito i Michael Shamberg założyli Jersey Films. Wkrótce potem Stacey Sher została równorzędnym partnerem. Firma produkcyjna znana jest z takich filmów jak Pulp Fiction (1994), Garden State (2004) i Freedom Writers (2007). DeVito był także właścicielem Jersey Television, która wyprodukowała serial Comedy Central Reno 911! DeVito i jego żona Rhea Perlman wystąpili razem w filmie Matylda z 1996 roku, opartym na powieści dla dzieci Roalda Dahla. DeVito był także jednym z producentów nominowanych do Oscara za najlepszy film Erin Brockovich (2000).
W latach 2012-2013 grał Williego Clarka w West Endowym wznowieniu The Sunshine Boys Neila Simona. Zadebiutował na Broadwayu jako Gregory Solomon we wznowieniu The Price Arthura Millera (2017), zdobywając nominację do nagrody Tony za swój występ. Powrócił na Broadway w sztuce Theresy Rebeck I Need That (2023).
