Urodzony w
Palermo, Guadagnino spędził część swojego dzieciństwa w Etiopii, ale przeniósł się z rodziną do Włoch, aby uciec przed
wojną domową. Swoją karierę rozpoczął od reżyserii filmów krótkometrażowych i dokumentalnych. Zadebiutował filmem fabularnym
The Protagonists (1999), pierwszym z wielu filmów, w których współpracował ze Swinton. Jego kontynuacja
Melissa P. (2005), oparta na książce
Melissy Panarello, odniosła komercyjny sukces we Włoszech, ale spotkała się z mieszanym przyjęciem krytyków.