Był amerykańskim dramaturgiem, scenarzystą i pisarzem. Napisał ponad 30 sztuk teatralnych i prawie tyle samo scenariuszy filmowych, głównie adaptacji swoich sztuk. Otrzymał trzy nagrody Tony i Złoty Glob, a także nominacje do czterech Oscarów i czterech nagród Primetime Emmy. W 1975 roku otrzymał specjalną nagrodę Tony, w 1995 roku Kennedy Center Honors, a w 2006 roku Mark Twain Prize for American Humor.
Simon dorastał w Nowym Jorku podczas Wielkiego Kryzysu. Trudności finansowe jego rodziców wpłynęły na ich małżeństwo, co sprawiło, że jego dzieciństwo było nieszczęśliwe i niestabilne. Często szukał schronienia w kinach, gdzie lubił oglądać wczesnych komików, takich jak Charlie Chaplin. Po ukończeniu szkoły średniej i odbyciu kilkuletniej służby w Armii Rezerwowej Sił Powietrznych, zaczął pisać scenariusze komediowe do programów radiowych i popularnych wczesnych programów telewizyjnych. Wśród tych ostatnich znalazły się Sid Caesar's Your Show of Shows (gdzie w 1950 roku pracował u boku innych młodych scenarzystów, w tym Carla Reinera, Mela Brooksa, Woody'ego Allena, Larry'ego Gelbarta i Selmy Diamond) oraz The Phil Silvers Show, który był emitowany w latach 1955-1959.
Jego pierwszą wyprodukowaną sztuką była Come Blow Your Horn (1961). Jej ukończenie zajęło mu trzy lata i dało 678 przedstawień na Broadwayu. Po niej nastąpiły dwa kolejne sukcesy, Barefoot in the Park (1963) i The Odd Couple (1965). Za tę ostatnią zdobył nagrodę Tony. To uczyniło go narodowym celebrytą i "najgorętszym nowym dramaturgiem na Broadwayu". Od lat 60. do 80. pisał na scenę i ekran; niektóre z jego scenariuszy były oparte na jego własnych pracach scenicznych. Jego styl wahał się od farsy przez komedię romantyczną po poważniejszą komedię dramatyczną. W sumie zdobył 17 nominacji do nagrody Tony i wygrał trzy nagrody. W 1966 roku miał cztery udane produkcje na Broadwayu w tym samym czasie, a w 1983 roku stał się jedynym żyjącym dramaturgiem, którego nowojorski teatr, Neil Simon Theatre, został nazwany na jego cześć.