Theresa Tilly zadebiutowała w potwornym filmie fabularnym jako Shelly w wpływowym klasyku Sama Raimiego, The Evil Dead (1981). Po pracy jako komik stand-upowy w rodzinnym Detroit, skierowała swój wzrok na uznaną grupę komedii improwizowanej The Second City Chicago. Jej praca tam przyniosła jej rolę w pilotażowym skeczu komediowym YouTV, w którym wystąpiła obok legendy telewizji nocnej Steve'a Allena. Chociaż program nie został przyjęty, posłużył jako impuls dla początkującej artystki do przeniesienia się do Los Angeles w celu kontynuowania kariery aktorskiej.
Od tego czasu Tilly pojawiła się w ponad 100 filmach, programach telewizyjnych, sztukach teatralnych i reklamach, w tym: Debutante (1998), u boku Selmy Blair i Josha Hartnetta; Back in the Day (2014), napisany i wyreżyserowany przez aktora Michaela Rosenbauma; Appearances, a PBS special written by celebrated author Elmore Leonard; Brutal Massacre: A Comedy (2007), u boku nieżyjącej już ikony horroru Gunnara Hansena; oraz Oz Wielki i Potężny (2013), który ponownie połączył ją z reżyserem The Evil Dead Samem Raimi. Była także pierwszą kobietą, która zapowiedziała ESPN ESPY Awards.
