<Макмиллан родился в Килвиннинге, в Северном Айршире, но до 1977 года жил в восточно-айрширском городе Камнок. Его отец - Джеймс Макмиллан, плотник, а мать - Эллен Макмиллан (урожденная Лой).
Он изучал композицию в Эдинбургском университете у Риты МакАлистер и Кеннета Лейтона, а также в Даремском университете у Джона Каскена, где получил степень бакалавра, а затем степень доктора философии в 1987 году. В Дареме он был членом Колледжа Святой Хильды и Святой Беды, когда учился в бакалавриате, и Общества выпускников, когда учился в аспирантуре. С 1986 по 1988 год он преподавал музыку в Манчестерском университете Виктории. После окончания учебы Макмиллан вернулся в Шотландию, много сочинял и стал ассоциированным композитором Шотландского камерного оркестра, часто работал над образовательными проектами. В юности он недолго состоял в Лиге коммунистической молодежи.
Он привлек внимание классического истеблишмента благодаря премьере "Исповеди Изобель Гауди" в исполнении Шотландского симфонического оркестра BBC на фестивале BBC Proms в 1990 году. Изобель Гоуди была одной из многих женщин, казненных за колдовство в Шотландии XVII века. По словам композитора, "от имени шотландского народа произведение жаждет отпущения грехов и предлагает Изобель Гауди милосердие и человечность, в которых ей было отказано в последние дни ее жизни".
Международное признание произведения послужило толчком для новых громких заказов, включая концерт для ударных инструментов для шотландки Эвелин Гленни: Veni, Veni, Emmanuel. Его премьера состоялась в 1992 году, и он стал самым исполняемым произведением Макмиллана. Мстислав Ростропович также попросил его написать Концерт для виолончели с оркестром, премьера которого состоялась в 1997 году.
Среди других успешных работ - вторая опера "Жертвоприношение", написанная по заказу Уэльской национальной оперы осенью 2007 года и получившая премию Королевского филармонического общества, и "Страсти по Святому Иоанну", написанные по совместному заказу Лондонского и Бостонского симфонических оркестров под управлением сэра Колина Дэвиса, мировая премьера которой состоялась в апреле 2008 года. В декабре 2008 года он был удостоен Британской премии композитора в области литургической музыки за "Стратклайдские мотеты".
В 2019 году газета The Guardian назвала "Stabat Mater" Макмиллана 23-м величайшим произведением художественной музыки с 2000 года.
В 2024 году он стал членом Академии Айворса, 26-м человеком, удостоившимся такой чести.
