Шендерович родился в Москве в семье белорусского еврея. В 1980 году окончил Московский государственный университет искусств и культуры по специальности «Режиссура добровольческих театральных коллективов». Наиболее известен как автор сценария популярного политического кукольного спектакля «Куклы», который транслировался на НТВ с 1994 по 2002 год. С 1997 по 2001 год вел сатирическую авторскую программу «Итого» на НТВ и ТВ-6 в 2002 году. Позже Шендерович вел еженедельную программу «Плавленый сыр». на радиостанции «Эхо Москвы». Тексты выпусков этой программы позже были собраны в его книге «Лучше две головы, чем одна», имея в виду президента России Дмитрия Медведева и премьер-министра Владимира Путина. В настоящее время Шендерович является обозревателем либерального российского еженедельника The New Times.Он известен как ярый критик правления Владимира Путина и позиции правительства в отношении войны в Чечне. Шендерович входит в число 10 первых, кто подписал онлайн-манифест «Путин должен уйти», опубликованный в марте 2010 года. 26 декабря 2010 года Шендерович сыграл важную роль в организации митинга «Москва для всех». в столице России в ответ на расовые беспорядки, произошедшие ранее в этом месяце.30 декабря 2021 года Минюст России внес Шендеровича в список «иностранных агентов».11 января 2022 года Шендерович покинул Россию из-за кампании давления на него со стороны официальных лиц, в том числе из-за его неоднозначного признания в качестве «иностранного агента». По состоянию на 13 января 2022 года он проживал в Польше.