Грейс получил роль Эрика Формана в сериале канала Fox "Шоу 70-х", который дебютировал в 1998 году. Он регулярно играл эту роль вплоть до 7-го сезона шоу, когда его персонаж был выписан и заменен новым героем по имени Рэнди Пирсон (Джош Майерс). Грейс появился в финальном эпизоде.
Грейс сыграл ученика подготовительной школы, который знакомит свою девушку с фрибэйсингом в фильме режиссера Стивена Содерберга "Траффик" 2000 года, а также снялся в роли самого себя в фильмах "Одиннадцать друзей Оушена" и его сиквеле "Двенадцать друзей Оушена" 2004 года. "Шутка в том, что вы должны играть худшую версию себя, и я не думаю, что многим людям это нравится. Я ни на секунду не думал, что люди действительно будут думать, что я такой. Думаю, люди поймут, что в этих фильмах я притворялся", - сказал он журналу Flaunt в 2007 году.
Он планировал сняться в "Тринадцатом фильме Оушена". Однако из-за роли в "Человеке-пауке 3" ему пришлось отказаться от этих планов. Как сказал Грейс: "Я переснимался в "Человеке-пауке 3", и мне было не по себе. Я говорил об этом со Стивеном Содербергом, и у нас все было хорошо, но потом я не смог этого сделать". В 2003 году он снялся в фильме режиссера Майка Ньюэлла "Улыбка Моны Лизы".
В 2004 году Грейс сыграл главные роли в фильмах "Выиграй свидание с Тадом Гамильтоном!" и "В хорошей компании". В том же году он снялся в фильме P.S., который получил лишь ограниченный театральный релиз. За работу в фильмах "В хорошей компании" и "P.S." Грейс получил премию Национального совета рецензентов за 2004 год в номинации "Прорыв в актерском мастерстве".
15 января 2005 года Грейс стал ведущим программы Saturday Night Live.
В 2007 году Грейс сыграл роль Эдди Брока/Венома в фильме "Человек-паук 3", режиссером которого был Сэм Рэйми. Сам Грейс был поклонником комиксов и читал истории о Веноме в детстве. В 2009 году Грейс стал автором постоянной колонки на сайте о развлечениях и поп-культуре Videogum под названием "What's Up With Topher Grace?"
В 2010 году Грейс снялся в комедии "День Святого Валентина" и сыграл роль Эдвина в фильме "Хищники".
В 2011 году Грейс снялся в ретро-комедии 1980-х "Take Me Home Tonight". Он стал соавтором сценария и сопродюсером фильма. В 2012 году Грейс снялась вместе с Мэри Элизабет Уинстэд и Мэттью Греем Габлером в социальном фильме "Красота внутри", который получил премию "Эмми" за выдающийся новый подход к оригинальной дневной программе или сериалу в 2013 году. Режиссером фильма стал Дрейк Доремус, а сценаристом - Ричард Гринберг.
В 2014 году Грейс снялась в инди-триллере "Зов" вместе со Сьюзан Саран и появилась в фантастическом фильме Кристофера Нолана "Интерстеллар" в роли второго плана.
В октябре 2013 года Грейс присоединился к комедийному пилоту HBO "Люди в Нью-Джерси" с Сарой Сильверман, но в январе 2014 года пилот был пропущен.
Грейс снялся в комедийном фильме "Американская ультра" (2015) вместе с Джесси Айзенбергом и Кристен Стюарт, сыграв агента ЦРУ. В том же году он снялся в фильме "Правда" (Truth) с Робертом Редфордом и Кейт Бланшетт, основанном на репортаже телеканала CBS "60 минут" о том, что Джордж Буш-младший получил преференции, чтобы не участвовать во Вьетнамской войне. Грейс сыграла Майка Смита, исследователя этой истории.
В январе 2018 года Грейс присоединилась к сверхъестественному триллеру "Делириум", в центре которого - человек, недавно вышедший из психиатрической клиники и унаследовавший особняк после смерти родителей. После ряда тревожных событий он начинает верить, что в особняке обитают привидения. В августе 2018 года Грейс сыграл Дэвида Дюка в биографическом криминальном фильме "БлэкКлансмен" режиссера Спайка Ли, вместе с Джоном Дэвидом Вашингтоном и Адамом Драйвером. В 2019 году он сыграл Билли Бауэра во 2-м эпизоде 5-го сезона "Черного зеркала" под названием "Smithereens". В 2020 году Грейс получил роль в пилоте сериала ABC "Домашняя экономика". 30 апреля 2022 года было объявлено, что Грейс сыграет роль гостя в продолжении ситкома "Шоу 90-х"
.