Рожденный в
Палермо, Гуаданьино провел часть своего детства в Эфиопии, но переехал с семьей обратно в Италию, спасаясь от
гражданской войны. Он начал свою карьеру как режиссер короткометражных и документальных фильмов. Дебютировал в полнометражном кино с фильмом
Протагонисты (1999), первой из многочисленных совместных работ со Суинтон. Его продолжение
Мелисса П. (2005), основанное на книге
Мелиссы Панарелло, имело коммерческий успех в Италии, но было неоднозначно встречено критиками.
.