Klaipėdos dramos teatro užuomazga galima laikyti 1935 m., kai į Klaipėdą buvo perkeltas uždarytas Šiaulių teatras. Pavadintas Klaipėdos valstybiniu teatru veikė iki 1939 m. pavasario, t. y. iki Klaipėdos krašto aneksijos. Pirmajai lietuvių aktorių trupei teatre vadovavo Juozas Stanulis, veikė vaidybos studija. Trupę papildė dalis iširusio Kauno jaunųjų teatro aktorių. Spektaklius kūrė režisieriai Borisas Dauguvietis, Antanas Sutkus, Vladas Sipaitis, Ipolitas Tvirbutas, Juozas Stanulis. Prieškario teatre vaidino Elena Bindokaitė, Potencija Pinkauskaitė, Valerijonas Derkintis, Stepas Jukna, Gražina Jakavičiūtė, Alfonsas Radzevičius, Galina Jackevičiūtė, Juozas Rudzinskas, Petronėlė Vosyliūtė, Henrikas Kačinskas ir kiti žymūs aktoriai. Beveik visų prieškario trupės spektaklių scenografiją kūrė dailininkas Vytautas Palaima. Po karo buvo kuriamas iš esmės naujas teatras.
1945 m. spalio 1 d. įsteigtas Klaipėdos muzikinės komedijos teatras. Oficialus teatro atidarymas įvyko 1946 m. liepos 27 d. K. Jurašūno muzikinės pjesės „Eglė, žalčių karalienė“ (rež. J. Gustaitis) premjera. Pirmuosius kelerius metus teatre veikė dramos ir muzikinė trupė, repertuare buvo ir dramos kūrinių, ir operečių pastatymai bei R. Rosinio opera „Sevilijos kirpėjas“ (rež. J. Gustaitis). 1946–1949 m. teatre veikė rusų trupė. 1949 m. teatras pervadintas Klaipėdos muzikiniu dramos teatru; nuo 1951 m. – Klaipėdos dramos teatras. Pirmasis teatro vyr. režisierius 1946–1949 m. buvo Juozas Gustaitis. Vėlesni vyr. režisieriai: Romualdas Juknevičius 1949–1952 m., Vladas Limantas 1953–1956 m., Vytautas Jasinskas 1952 m. ir 1956–1963 m. Atmintini Kazimiero Juršio, Napoleono Bernoto, Romualdo Grincevičiaus, Aleksandro Žadeikio, Stasio Čaikausko, kitų režisierių ir aktorių pastatymai.
1963 m. trupę papildė dalis uždaryto Marijampolės (buv. Kapsuko) teatro aktorių. Antrasis teatro raidos periodas siejamas su ilgamečio vyr. režisieriaus (1963–1996 m.), teatro vadovo (1998–2001 m.), nuo 2001 m. meno vadovo Povilo Gaidžio vardu.
1980 m. ir 1996 m. trupę papildė dvi P. Gaidžio parengtos aktorių laidos. Režisierius subrandino tikrų scenos meistrų būrį. Neužmirštami Emilijos Platušaitės, Eduardo Čepulio, Mykolo Petkevičiaus, Romualdo Grincevičiaus, Laimos Kerniūtės, Janinos Budrikaitės, Juozo Paplausko, Algirdo Kubiliaus, Henriko Andriukonio, Gintauto Pečiūros, Vytauto Kanclerio, Balio Barausko, Algirdo Venskūno, Elenos Gaigalaitės, Valentinos Leonavičiūtės, Broniaus Gražio, kitų šviesaus atminimo aktorių vaidmenys. Daug ryškių, spalvingų vaidmenų yra sukūrę Vytautas Paukštė, Marija Černiauskaitė, Povilas Stankus, Nijolė Narijauskaitė, Jūratė Jankauskaitė, Nijolė Sabulytė, Regina Šaltenytė, Vytautas Anužis, Nelė Savičenko, Darius Meškauskas, Eglė Barauskaitė.
Kalbant apie šiuolaikinį teatrą paminėtinos dvi jo pastato rekonstrukcijos. 1990 m. buvo restauruoti teatro fasadai, rekonstruotas pastato vidus, pastatytas naujas priestatas (architektas Saulius Manomaitis). 2007–2015 m. vyko dar viena esminė teatro rekonstrukcija (architektai Kristina Jurkutė, Stanislovas Lukšas ir Saulius Manomaitis). Bene labiausiai miestiečių akį traukęs išorės pokytis po šios rekonstrukcijos – atkurta senoji ryški spalvinė gama, kuri ilgus metus slėpėsi po vienspalviu šviesių dažų sluoksniu. Teatras po rekonstrukcijos savo techninėmis galimybėmis tapo vienu moderniausiu Lietuvoje.
Naują šiandieninio Klaipėdos dramos teatro gyvenimo etapą žymi dažnėjančios tarptautinėje erdvėje gerai žinomų ir vertinamų užsienio režisierių viešnagės. Startą šiai tradicijai davė darbas su latvių režisieriais Mara Kimele (spektakliai „Tėvas“, „Antigonė“), Elmaru Senkovu („Mama drąsa“, „Varovai“), Laura Groza („Saulės vaikai“), lenkų režisieriais Agata Duda-Gracz („Tarp Lenos kojų, arba „Švenčiausiosios Mergelės Marijos mirtis“ pagal Mikelandželą Karavadžą“, „Meilė“), Jan Klata („Borisas Godunovas“), Konrad Dworakowski („Robotų pasakos“), Michał Borczuch („Lost Lost Lost“).
Nuo 2017 m. teatre pradėtas rengti tarptautinis teatro festivalis „TheATRIUM“, vykstantis gegužės–birželio mėnesiais.
