1941 m. Callas profesionaliai debiutavo Atėnų karališkojoje operoje atlikdama kuklų vaidmenį Franzo von Suppé operoje „Bokačas“. Vėliau tais metais ji atliko pirmąjį svarbų vaidmenį filme „Tosca“.
Antrojo pasaulinio karo metu Callas sunkiai ieškojo vaidmenų. 1940-ųjų viduryje ji grįžo į Niujorką praleisti laiko su tėvu ir ieškoti darbo, tačiau patyrė daugybę atstūmimų. Galiausiai ji persikėlė į Veroną, kur susitiko su turtingu pramonininku Giovanni Meneghini. Jiedu susituokė 1949 m.
Callas debiutas itališkoje operoje įvyko Veronos arenoje 1947 m. rugpjūčio mėn., spektaklyje „La Gioconda“. Per ateinančius kelerius metus, vadovaujama savo vyro, Callas ir toliau koncertavo Florencijoje ir Veronoje sulaukusi kritikų pripažinimo. Nors jos balsas sužavėjo publiką, jos šlovei augant, Callas įgijo temperamentingos, reiklios divos reputaciją ir buvo pramintas „Tigre“. Nuožmiai atsparus Callas apie žiūrovų juokelius sakė: "Šnypštimas iš galerijos yra scenos dalis. Tai yra mūšio lauko pavojus. Opera yra mūšio laukas, ir tai turi būti priimta."
1954 m. Callas debiutavo Amerikoje „Norma“ Čikagos lyrinėje operoje. Spektaklis buvo triumfas ir buvo vertinamas kaip išskirtinis vaidmuo. 1956 m. ji pagaliau turėjo galimybę dainuoti su Metropolitan Opera savo gimtajame Niujorke, bet 1958 m. ją atleido režisierius Rudolfas Bingas. Callas santuoka taip pat pradėjo byrėti. Callas ir Meneghini išsiskyrė dešimtmečio pabaigoje, tuo metu ji užmezgė romaną su laivybos magnatu Aristoteliu Onassiu. (Vėliau jis susituokė su buvusia JAV pirmąja ponia Jacqueline Kennedy, sukeldamas didelį Callas liūdesį, o Onassis vis tiek bandė suvilioti dainininką po jo vestuvių.)
1960-aisiais Marijos Callas, buvęs garsus, dainuojantis balsas pastebimai šlubavo. Dėl dažnų atšaukimų jos pasirodymai vis mažėjo. Nors septintojo dešimtmečio pradžioje ji oficialiai pasitraukė iš scenos, Callas dešimtmečio viduryje trumpam grįžo prie koncertavimo su Metropolitan Opera. Paskutinis jos operinis pasirodymas buvo Toskoje Kovent Gardene Londone 1965 m. liepos 5 d., kuriame dalyvavo karalienė motina Elžbieta. 1969 m. ji taip pat pasirodė pagrindiniame filme „Medėja“.
Aštuntojo dešimtmečio pradžioje Callas išbandė savo jėgas mokytojaudama. 71 ir 72 m. ji vedė meistriškumo kursus Juilliard Niujorke.
