Cole'o, kaip džiazo ir pop vokalisto, karjera prasidėjo XX amžiaus trečiojo dešimtmečio pabaigoje ir truko beveik tris dešimtmečius, kai jis sulaukė sėkmės ir įrašė daugiau nei 100 dainų, kurios tapo hitais popmuzikos topuose.
Cole'as savo karjerą pradėjo kaip džiazo pianistas XX amžiaus trečiojo dešimtmečio pabaigoje, kai subūrė „The King Cole Trio“, kuri 1940-aisiais tapo geriausiai parduodama grupe (ir vienintele juodaode) „Capitol Records“. Jo trijulė buvo pavyzdys mažiems džiazo ansambliams. Nuo 1950 m. jis tapo soliniu dainininku, vardu Nat King Cole. Nepaisant pagrindinės sėkmės, per savo karjerą jis susidūrė su intensyvia rasine diskriminacija. Nors Cole'as nebuvo pagrindinis pilietinių teisių judėjimo visuomenės veikėjas, jis buvo savo vietinio NAACP skyriaus narys ir dalyvavo 1963 m. kovoje Vašingtone. Jis nuolat koncertavo pilietinių teisių organizacijose. 1956–1957 m. jis vedė NBC serialą „The Nat King Cole Show“, kuris tapo pirmąja nacionaliniu mastu transliuojama televizijos laida, kurią vedė afroamerikietis.
Kai kurie iš žymiausių jo singlų yra „Unforgettable“, „Smile“, „L-O-V-E“, „When I Fall in Love“, „Let There Be Love“, „Mona Lisa“, „Rudens lapai“, „Žvaigždžių dulkės“, „Ištiesink“. Aukštyn ir skrisk dešinėn“, „Pati mintis apie tave“, „Dėl sentimentalių priežasčių“, „Apkabinu tave“ ir „Beveik kaip įsimylėjus“. 1960 m. išleistas jo kalėdinis albumas „The Magic of Christmas“ (taip pat žinomas kaip „The Christmas Song“) yra geriausiai parduodamas kalėdinis albumas, išleistas septintajame dešimtmetyje; ir buvo įtrauktas į vieną iš 40 svarbiausių kalėdinių albumų (2019 m.) Rolling Stone. 2022 m. jo įrašas „The Christmas Song“ sumušė ilgiausios kelionės į Billboard Hot 100 dešimtuką rekordą, kai pasiekė devintąją vietą, praėjus 62 metams po debiutavimo tope; ir buvo atrinkta Kongreso bibliotekos saugoti Jungtinių Valstijų nacionaliniame įrašų registre. NPR pavadino jį vienu iš 50 didžiųjų balsų. Jis gavo daugybę apdovanojimų, įskaitant žvaigždę Holivudo šlovės alėjoje (1960 m.) ir specialų Auksinio gaublio apdovanojimą už pasiekimus. Po mirties Cole'as gavo Grammy apdovanojimą už viso gyvenimo nuopelnus (1990), Sammy Cahn apdovanojimą už viso gyvenimo nuopelnus (1992), buvo įtrauktas į Rokenrolo šlovės muziejų (2000) ir Nacionalinį ritmo ir bliuzo šlovės muziejų. (2020).
