Baigė Taujėnų pradinę mokyklą, privačiai mokėsi Ukmergėje ir Liepojoje (Latvija), 1893 m. baigė Palangos progimnaziją, išlaikė egzaminus į Žemaičių kunigų seminariją Kaune, bet persigalvojo ir įstojo į Mintaujos gimnaziją. Mintaujos gimnazijoje kartu su Jonu Jablonskiu ir Vincu Kudirka priklausė slaptai lietuvių organizacijai. Iš gimnazijos pašalintas už tautinius reikalavimus bei atsisakymą melstis rusiškai.
1897 m. baigė Peterburgo gimnaziją. Įstojo į Peterburgo universiteto Teisės fakultetą, du kartus iš jo šalintas, suimtas, trumpai kalintas. Universitetą baigė 1902 m. Dirbo Vilniaus žemės banke.
Lietuvių demokratų partijos narys. 1905 m. gruodžio 4–5 d. dalyvavo Didžiojo Vilniaus Seimo darbe. Pirmojo pasaulinio karo metais buvo Lietuvių draugijos nukentėjusiems dėl karo šelpti Centro Komiteto I vicepirmininkas, pirmininkas.
1917 m. rugsėjo 18–22 d. dalyvavo Lietuvių konferencijoje Vilniuje, kur buvo išrinktas Lietuvos Tarybos, vėliau Valstybės tarybos pirmininku (1917–1919 m.). 1918 m. vasario 16 d. pasirašė Lietuvos Nepriklausomybės aktą. 1919 m. balandžio 4 d. – 1920 m. balandžio 19 d. pirmasis Lietuvos valstybės prezidentas. 1920–1924 m. Lietuvių tautos pažangos partijos vadovas. 1923 m. lapkričio mėn. valdžios kelias dienas kalintas už Augustino Voldemaro straipsnio spausdinimą savo redaguojamame „Vaire“. Iki 1924 m. dalyvavo Lietuvos šaulių sąjungos veikloje. 1924 m. vienas Lietuvių tautininkų sąjungos organizatorių, jos pirmininkas (1925–1926 m.). 1926 m. gruodžio 17 d. vienas karinio valstybinio perversmo vadovų. 1926 m. gruodžio 17 d. paskelbiamas Lietuvos Respublikos Valstybės Vadu, gruodžio 19 d. seimo išrinktas prezidentu, juo du kartus – 1931 ir 1938 m. seimo perrinktas. Prezidentu išbuvo iki 1940 m. birželio 15 d.
Persekiojo politinius priešininkus. Jo valdymo metu, 1929 m. gegužės 6 d. Kaune pasikėsinta į A. Voldemarą, tuometinį Ministrą pirmininką. Pasikėsinimo metu buvo nušautas premjerą pridengęs adjutantas Pranas Gudynas. Vėliau A. Voldemaras buvo nušalintas iš ministro pirmininko bei užsienio reikalų ministro pareigų ir internuotas Plateliuose, Žemaitijoje. Tuo pat metu Varnių koncentracijos stovykloje kalėjo buvęs ministras pirmininkas Pranas Dovydaitis, universiteto profesorius Juozas Eretas, Adolfas Damušis ir daugelis kitų.
Po Maskvos ultimatumo, ankstyvą 1940 m. birželio 15 d. rytą sušauktame ministrų kabinėto posėdyje A. Smetona ragino bent simboliškai priešintis TSRS reikalavimams ir Raudonosios armijos ekspansijai į Lietuvos teritoriją, tačiau jo siūlymams nebuvo pritarta. Šio ministrų kabineto posėdžio metu A. Smetona teigė, kad tai yra Lietuvos okupacija. 1940 m. birželio mėn. pasitraukė į Vokietiją, vėliau – į Šveicariją ir pagaliau – į JAV. Savo prisiminimuose šį savo poelgį aiškino asmeniniais apskaičiavimais: „Jei būčiau palikęs savo krašte, sakau, bolševikai būtų atėmę, kaip ir iš kitų atima, mano turtą, o mane ir mano šeimą būtų ištrėmę Rusijos gilumon ir ten būtų mus badu nukankinę ar nužudę. Žmogus, kol gyvas, ieško sau vietos padangėje. Man, kaip ir daugeliui kitų, sunku jį rasti.“ Vokietijoje A. Smetona naciams buvo nepageidaujamas asmuo, jo veiklą nuolatos sekė gestapas, todėl po trijų mėnesių, rudenį, jis persikėlė į Šveicariją. Tiek pats A. Smetona, tiek Lietuvos pasiuntiniai užsienyje pageidavo, kad jis liktų Europoje tam, kad galėtų dalyvauti Lietuvos nepriklausomybės atkūrime jei situacija šalyje pasikeistų dėl TSRS–Vokietijos santykių. 1940 m. rudenį A. Smetona pasirašė Kybartų aktus, atbuline data (birželio 15 d.) paskirdamas Stasį Lozoraitį Lietuvos ministru pirmininku ir įgaliodamas jį laikinai eiti prezidento pareigas tam, kad būtų sukurtas pagrindas emigracinei vyriausybei. 1941 m. vasario viduryje A. Smetona išplaukė į Niujorką. JAV suteikė jam neribotos trukmės prieglobstį su sąlyga, kad A. Smetona nelaikys savęs valstybės vadovu ar vyriausybės nariu. Balandžio 1 d. A. Smetoną priėmė JAV valstybės sekretorius Samneris Velesas, o balandžio 18 d. – prezidentas Franklinas Ruzveltas, tačiau šie susitikimai žymesnės naudos Lietuvai neatnešė.
1921–1924 m. redagavo įvairius leidinius. 1923–1927 m. Lietuvos universitete dėstė etiką, senovės filosofiją, lietuvių kalbos stilistiką. 1926 m. docentas. 1932 m. Vytauto Didžiojo universitete suteiktas filosofijos garbės daktaro laipsnis.
1924–1940 m. Tarptautinio banko valdybos vicepirmininkas. Įvairių draugijų ir bendrovių steigėjas bei vienas vadovų.
Išvertė keletą klasikinių veikalų iš graikų kalbos, buvo laikomas vienu geriausių lietuvių kalbos stilistų.
Bendradarbiavo „Vilniaus žiniose“. Redagavo „Lietuvos ūkininką“, leido „Viltį“, leido ir redagavo „Vairą“, „Lietuvos aido“ leidėjas ir atsakingasis redaktorius. Yra paskelbęs originalių bei verstinių filosofijos ir kitų mokslų darbų.
Mirė 1944 m. sausio 9 d. 10 val. 20 min. ryte uždusęs nuo anglies monoksido apsinuodijimo savo namo gaisre. 1975 m. jo palaikai buvo perkelti iš Klivlando Knollwood Cemetery Mausoleum į All Souls kapines Čardone, Ohajo valstijoje.
