Grace'as vaidino Ericą Formaną 1998 m. debiutavusiame Fox'o seriale "That '70s Show". Jis reguliariai atliko šį vaidmenį iki 7-ojo serialo sezono, kai jo personažas buvo išbrauktas ir pakeistas nauju personažu Rendžiu Pirsonu (Josh Meyers). Grace'as trumpai pasirodė paskutiniame epizode.
Grace'as suvaidino parengiamosios mokyklos mokinį, kuris supažindina savo merginą su freebazingu, režisieriaus Steveno Soderbergho 2000 m. filme "Traffic", taip pat neprisistatęs vaidino save Soderbergho filme "Ocean's Eleven" ir jo 2004 m. tęsinyje "Ocean's Twelve". "Juokaujama, kad turi vaidinti blogiausią savo paties versiją, ir nemanau, kad daugeliui žmonių tai patogu. Nė akimirkos nemaniau, kad žmonės iš tiesų manys, jog toks esu. Manau, kad žmonės žinos, jog tuose filmuose apsimetinėjau", - sakė jis žurnalui "Flaunt" 2007 m.
Jis planavo vaidinti filme "Ocean's Thirteen". Tačiau dėl vaidmens filme "Žmogus-voras 3" jam teko atsisakyti šių planų. Kaip sakė Grace'as: "Aš dariau pakartotinius filmavimus filme "Žmogus-voras 3. Buvau nusiminęs. Iš tikrųjų apie tai kalbėjausi su Stevenu Soderbergh'u ir mes turėjome reikalą, o paskui negalėjau to padaryti." Jis pasirodė režisieriaus Mike'o Newello 2003 m. filme "Monos Lizos šypsena" (Mona Lisa Smile).
2004 m. Greisas atliko pagrindinius vaidmenis filmuose "Laimėk pasimatymą su Tadu Hamiltonu!" (Win a Date with Tad Hamilton!) ir "Geroje kompanijoje" (In Good Company). Tais pačiais metais jis vaidino filme "P.S.", kuris buvo rodomas tik ribotą laiką kino teatruose. Už darbą filmuose "In Good Company" ir "P.S.
"In Good Company" ir "P.S.
2005 m. sausio 15 d. Grace'as vedė laidą "Saturday Night Live".
2007 m. Grace'as suvaidino Eddie Brocką/Venomą filme "Žmogus-voras 3", kurį režisavo Samas Raimi. Pats Greisas buvo komiksų gerbėjas ir vaikystėje skaitė Venomo istorijas. 2009 m. Grace'as tapo nuolatinės pramogų ir popkultūros svetainės "Videogum" rubrikos "Kas vyksta su Topheriu Grace'u?" tema.
2010 m. Grace'as pasirodė ansamblinėje komedijoje "Valentino diena" ir suvaidino Edvino personažą filme "Predatoriai".
2011 m. Grace'as pasirodė devintojo dešimtmečio retro komedijoje "Take Me Home Tonight". Jis buvo vienas iš filmo scenarijaus autorių ir vienas iš filmo prodiuserių. Grace taip pat vaidino prieš Richardą Gere'ą šnipų trileryje "The Double".
2012 m. Grace kartu su Mary Elizabeth Winstead ir Matthew Gray Gubleriu vaidino socialiniame filme "The Beauty Inside", kuris 2013 m. pelnė dienos laiko "Emmy" apdovanojimą už išskirtinį naują požiūrį į originalią dienos laiko programą ar serialą. Filmą režisavo Drake'as Doremusas, o scenarijų parašė Richardas Greenbergas.
2014 m. Grace vaidino indie trileryje "The Calling" kartu su Susan Saran ir pasirodė Christopherio Nolano mokslinės fantastikos nuotykių filme "Interstellar", kur atliko antraplanį vaidmenį.
2013 m. spalį Greisė prisijungė prie HBO komedijos "Žmonės Naujajame Džersyje" bandomojo filmo kartu su Sara Silverman, tačiau 2014 m. sausį bandomasis filmas buvo atmestas.
Greisė kartu su Džesiu Eizenbergu (Jesse Eisenberg) ir Kristen Stiuart (Kristen Stewart) vaidino CŽV agentę komedijoje "American Ultra" (2015). Tais pačiais metais kartu su Robertu Redfordu ir Cate Blanchett vaidino filme "Tiesa" (Truth), sukurtame pagal CBS laidos "60 minučių" reportažą apie tai, kad Džordžui Bušui (George W. Bush) buvo suteiktos lengvatos, kad jis nedalyvautų Vietnamo kare. Grace vaidino šios istorijos tyrėją Maiką Smitą.
2018 m. sausį Grace prisijungė prie antgamtinio trilerio "Delirium", kurio centre - neseniai iš psichiatrijos instituto paleistas vyras, po tėvų mirties paveldintis dvarą. Po virtinės nerimą keliančių įvykių jis ima tikėti, kad jame siautėja vaiduokliai. 2018 m. rugpjūtį Grace įkūnijo Davidą Duke'ą Spike'o Lee režisuotame biografiniame kriminaliniame filme "BlacKkKlansman" kartu su Johnu Davidu Washingtonu ir Adamu Driveriu. 2019 m. jis suvaidino Bilį Bauerį 5-ojo "Juodojo veidrodžio" sezono 2-ajame epizode "Smithereens". 2020 m. Grace'as vaidino ABC pilotiniame filme "Namų ekonomika". 2022 m. balandžio 30 d. buvo paskelbta, kad Greisas vaidins kviestiniame vaidmenyje tęsinyje, komedijoje "That '90s Show"
.
