Theresa Tilly debiutavo monstriškame kino filme, suvaidinusi Shelly įtakingame klasikiniame Samo Raimi filme "Blogi numirėliai" (1981). Dirbusi stand-up komike gimtajame Detroito mieste, ji įsitraukė į pripažintą improvizacinės komedijos trupę "The Second City Chicago". Darbas šioje trupėje jai atnešė vaidmenį bandomajame komedijos "YouTV" filme, kuriame ji vaidino kartu su vėlyvojo vakaro televizijos legenda Steve'u Allenu. Nors šou nebuvo priimtas, jis tapo postūmiu pradedančiajai atlikėjai persikelti į Los Andželą ir siekti aktorės karjeros.
Nuo to laiko Tilly suvaidino daugiau nei 100 filmų, televizijos laidų, spektaklių ir reklamų, įskaitant: Debiutantė (1998), kuriame vaidina Selma Blair ir Joshas Hartnettas; "Atgal į dieną" (2014), kurio scenarijų parašė ir režisavo aktorius Michaelas Rosenbaumas; "Pasirodymai" (angl. Appearances), specialiame PBS filme, kurio scenarijų parašė garsus rašytojas Elmore'as Leonardas; "Žiaurios žudynės" (angl. Brutal Massacre): Komedija (2007), kuriame vaidina kartu su siaubo filmų ikona Gunnaru Hansenu, ir "Ozas, didis ir galingas" (2013), kuriame ji vėl susitiko su filmo "Blogi numirėliai" režisieriumi Samu Raimiu. Ji taip pat buvo pirmoji moteris, paskelbusi ESPN ESPY apdovanojimus.
